SET8诱导UHRF1和DNMT1降解、防止DNA过度甲基化
01文章背景概述泛素化是指泛素(一类较低分子量的蛋白质)分子在一系列类似的酶起到下,将细胞内的蛋白质分类,借此投票决定靶蛋白分子,并对靶蛋白展开特异性标记的过程。这些类似的酶还包括泛素转录酶、融合酶、联结酶和水解酶等。
同时,它也参予了细胞周期、细胞分裂、细胞死亡、分化、移往、基因表达、mRNA调节、信号传送、受损修缮、炎症免疫系统等完全一切生命活动的调控。在哺乳动物中,DNA甲基化主要再次发生在CpG二核苷酸环境中的胞嘧啶-C5位点,在mRNA调控、异染色质构成、X染色体失活、印记和基因组稳定性等方面起关键作用。有三种活跃的DNA甲基转移酶——DNMT3A,DNMT3B和DNMT1协同作用以创建和保持等价细胞的DNA甲基化,DNMT1主要负责管理将在DNA拷贝过程中产生的半甲基化CpG底物转化成为平面的甲基化分子,这一过程称作DNA保持甲基化。
在DNA保持甲基化过程中,UHRF1(ubiquitin-likewithphdandringfingerdomains1,泛素样不含PHD和环指域蛋白1)起着至关重要的起到,UHRF1是一种多结构和功能性核蛋白。UHRF1在S期通过其融合半甲基化的能力读取到拷贝叉上CpGs(新的拷贝DNA的产物)通过一个独有的SRA结构域和组蛋白H3尾巴与二甲基或三甲基化K9(H3K9me2/3)或甲基化DNA连接酶1通过串联都铎结构域和PHD结构域的牵头起到。
拷贝叉涉及的UHRF1反过来泛素化组蛋白H3。通过与UHRF1、PCNA和泛素化H3的人组相互作用,DNMT1被召募到拷贝叉中。
然而,这一过程是如何调节的还不是很确切。以前的许多研究都集中于在调节DNMT1的传达及其对DNA甲基化的活性。例如,DNMT1的稳定性和活性已表明不受翻译成后标记的调控,还包括磷酸化、乙酰化和甲基化以及通过RNA。
然而,关于通过调节UHRF1来掌控DNA甲基化的研究较较少。在这方面,作为筹措和转录DNMT1的因素,UHRF1有可能是DNA甲基化调控的更加脆弱靶标。
最近的研究早已确认,UHRF1是轻编程愚蠢胚胎腊(ES)细胞和卵子再次发生过程中整个DNA甲基化的关键靶标。在体细胞中,未知S期UHRF1的高传达与细胞增殖有关,并且一般来说在癌细胞中被中止掌控。然而,目前尚能不确切UHRF1在体细胞中是如何调控、保证在细胞分裂中DNA甲基化的心目中遗传的。未知SET8(也称作PR-SET7、SETD8和KMT5A)可以催化剂组蛋白H4Lys20和还包括p53在内的非组蛋白的单甲基化(33)。
SET8蛋白的传达是通过细胞周期来调控的,它在G1/S期被蛋白酶体水解。因此,SET8在G2/M和G1中高传达。在哺乳动物细胞中,SET8的缺陷造成染色质过早颗粒化、G2/M受阻和DNA受损修缮缺失。
然而,尚能不确切SET8否调节DNA甲基化。ZhangH等人于2019年在《NucleicAcidsRes》杂志上(IF11.147,生物1区)公开发表了为题“SET8preventsexcessiveDNAmethylationbymethylation-mediateddegradationofUHRF1andDNMT1”的文章。
在本研究中,作者找到SET8通过甲基化倚赖的蛋白水解,以细胞周期倚赖的方式调控UHRF1。此外,SET8还调节DNMT1。本文指出,SET8是DNA甲基化的关键调控因子,通过掌控DNA保持甲基化的轴,特别是在是UHRF1,来保证DNA甲基化的稳态。
02所用到的主要方法(1)蛋白质印迹分析(2)定量动态PCR(3)免疫染色(4)免疫系统共沉淀(5)荧光转录细胞分选(FACS)分析(6)EdU染色法03文章主要内容摘要在细胞分裂过程中,DNA甲基化的心目中遗传必须DNMT1及其辅因子UHRF1。然而,这个轴是如何调控,以保证DNA甲基化稳态依然知之甚少。本文找到:SET8是一种细胞周期调节的蛋白质甲基转移酶,它通过甲基化细胞内的泛素倚赖水解来掌控UHRF1和DNMT1的蛋白质稳定性,从而制止DNA的过度甲基化。SET8在赖氨酸385处将UHRF1甲基化,这种标记造成UHRF1的泛素简化和水解。
忽略,LSD1通过去甲基化平稳UHRF1和DNMT1。因此,SET8和LSD1很有可能通过调节UHRF1水平而不是DNMT1水平来调节整体DNA甲基化。最后,本文证明了SET8在G2/M中上调UHRF1,在诱导DNMT1细胞内的甲基化上有起到。总之,本研究说明了了SET8在增进DNA甲基化稳态中的新起到,并确认UHRF1是通过动态蛋白甲基化调节DNA甲基化。
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